撰文丨王聪

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T 细胞疗法受到 on-target off-tumor 毒性（即靶向了健康组织中极少抒发的联系抗原）以及由于慢性抗原娇傲导致的 T 细胞耗竭的松手。

包含小分子限制的“开启”开关（on-switch）和“关闭”开关（off-switch）的 CAR 结构约略增强安全性和调治效果，然则，这类 CAR 结构的筹谋条款冷酷，需要怡悦以下多个要求——最佳源自东谈主体自己卵白，以幸免被免疫系统识别为“外来物”而遭到撤销，影响 CAR-T 细胞的弥远存活；约略反应特定小分子药物（这些小分子药物曲直免疫箝制的，不会侵犯 CAR-T 细胞自己功能；最佳是已获批上市的熟悉药物，安全性已知；且具有细密的药代能源学，既不可太快，不然需要往往给药，也不可太慢，不然开关信号太耗时）。

2026 年 2 月 19 日，瑞士洛桑大学的盘问东谈主员在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上发表了题为：Drug-controlled CAR T cells through the regulation of cell–cell interactions 的盘问论文。

该盘问通过感性卵白质筹谋和文库筛选，生成了一种源自东谈主类的褂讪的卵白质 - 卵白质互相作用（PPI），其可被临床批准的药物维奈托克（Venetoclax）有用破损。在此基础上建设了药物调控的关闭开关型卵白质-卵白质互相作用（drug-regulated off-switch PPI，简称为 DROP）-CAR结构，DROP-CAR-T 细胞可在维奈托克作用下裁汰与肿瘤细胞的引诱，从而在体外和体内收尾对 DROP-CAR-T 细胞活性的肃肃且精确的限制，具有浩荡的临床回荡远景。

CAR-T 细胞疗法在相配一部分患有某些 B 细胞恶性肿瘤的患者中收尾了抓久且扫数的缓解，但复提问题仍很毒手。此外，将此类遵守试验至占癌症大巨额的实体瘤中，还是一项首要挑战。

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实质上，针对实体瘤抗原的 CAR-T 细胞在靶向肿瘤的同期，由于这些抗原在健康组织中也精深存在（少数例外），其对健康组织的 on-target off-tumor 毒性在一初始即是个安全问题。此外，开云体育官方网站跟着更多 T 细胞集中工程战术和集中疗法的实施，以应答肿瘤微环境中的免疫箝制报复，CAR 疗法的毒反作用风险和发生率可能会增多。

现在在临床上使用的大多是第二代 CAR，由抗原引诱部分（scFv）与搭钮区、跨膜区以及一个共刺激受体和 CD3ζ 的胞内结构域会通而成。第二代 CAR 的局限性包括：1）弥远抗原娇傲会使工程校正的 T 细胞耗竭；2）对健康组织的靶向反应可能会导致毒性；3）在高抗原密度或肿瘤负荷情况下过度反应可能会激勉诸如细胞因子开释抽象征等不良事件。

为了擢升基于第二代 CAR 的细胞疗法的安全性，东谈主们建设了多种设施。举例引入开关，激活开关，就会排斥 CAR-T 细；或者使用亲和力较弱的 scFv，使第二代 CAR 对健康组织中可能存在的低水平的肿瘤抗原密度无反应，但这也可能因肿瘤细胞上抒发水平的不均一性而松手其疗效。

通过小分子给药收尾对 T 细胞活性水平进行良友限制的“开启”开关和“关闭”开关 CAR 筹谋，代表了一种均衡功能与安全性的有远景的战术。尽管该范围已得回权贵弘扬，但基于东谈主类开首的结构域（裁汰免疫原性）且对临床获批的小分子药物有反应的开关筹谋，仍十分陌生，且现存的筹谋也存在局限性。因此，有必要建设由其他临床获批的小分子药物限制的新式开关筹谋。

在这项最新盘问中，盘问团队通过感性卵白质筹谋和文库筛选，生成了一种源自东谈主类的褂讪的卵白质 - 卵白质互相作用（PPI），其可被临床批准的药物维奈托克（Venetoclax）有用破损。盘问团队将这些身分整合到了药物调控的关闭开关型卵白质-卵白质互相作用（drug-regulated off-switch PPI，简称为 DROP）-CAR筹谋中，其中包括一个通过 PPI 非共价引诱受体（R）域的跨膜信号（S）链。

DROP-CAR约略收尾剂量依赖性的肿瘤靶向单链可变片断（scFv）开释，从而裁汰 T 细胞与肿瘤细胞的引诱。此外，盘问团队还展示了由不同小分子限制的双 DROP-CAR的宗旨考证，以及约略收尾 STAT3 信号转导的逻辑门控合成受体的宗旨考证。盘问团队进一步展示了DROP-CAR-T 细胞在体外和体内的功能，通过小分子药物破损卵白质-卵白质互相作用（PPI）可排斥细胞间战争，从而在体外和体内收尾对 DROP-CAR-T 细胞活性的肃肃且精确的限制，具有浩荡的临床回荡远景。

论文不绝：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02152-x

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